内山书店由日侨内山美喜、内山完造创办，1917年开设于虹口北四川路魏盛里（现四川北路1881弄）。1929年迁至北四川路底施高塔路（今山阴路）11号。主要经售日文书籍，最初经销日本觉醒社出版的基督教的书籍，后来扩大到南山堂等出版的医学书籍，也经销同仁堂出版的译成汉文的医学书。
鲁迅在购书中结识了内山夫妇，结为挚友。20世纪二三十年代，国民党政府“文化围剿”，进步书籍被查禁，该店是销售进步书籍的主要场所，又是中共和进步人士的重要联系地点。方志敏在南昌狱中的书信文稿，就是通过书店送到鲁迅手中转达中央的。
1981年内山书店被上海市人民政府颁布为市级文物保护单位。今四川北路2050号二楼被辟为内山书店陈列室,陈列由上海鲁迅纪念馆设计制作,对外免费开放。